帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一種多發于中老年人群，以運動癥狀為主要臨床癥狀的神經退行性疾病，屬于運動障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經退行性疾病。
小知識
在19世紀初，一位名叫James Parkinson（詹姆斯·帕金森）的英國內科醫生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運動不協調等癥狀。1817年，他在《關于震顫麻痹的研究》（An Essay on the Shaking Palsy）一文中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。1997年，歐洲帕金森病聯合會將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。
在全球范圍內，有數百萬人患有帕金森病，相關的診斷和治療需要耗費大量醫療資源。
現在，人工智能有望為醫生們分憂。
“手抖”=帕金森？并不是
現代醫學認為，帕金森病的主要發病原因和大腦多巴胺轉運體以及黑質紋狀體的病變有關，其最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元變性死亡，但導致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環境因素、還有神經系統老化等因素均可能參與這一改變。
多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經遞質，調控中樞神經系統的多種生理功能，對于控制肌肉動作、情緒和行為等方面的正常功能至關重要。它就像一個傳遞信號的信號兵，負責把神經系統發出的命令，適度準確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運動，因此臨床上缺少多巴胺的患者會失去控制肌肉的能力。
多巴胺細胞，即合成并釋放多巴胺的神經細胞，它們會分泌黑色素，因此解剖時多巴胺細胞集中的區域是黑色的，稱“黑質”。黑質是大腦中一個很小的區域，但對于控制運動和協調動作的重要性不容小覷。
而帕金森病患者的黑質多巴胺細胞數量減少，導致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質區域無法向其他大腦區域傳遞正常的信號，導致運動功能受損，出現運動癥狀。此外，多巴胺被認為與人類的獎賞機制有關，當大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時的滿足狀態。多巴胺缺乏會導致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。
圖1 帕金森患者與正常人中腦切片對比
圖2 帕金森患者與正常人神經元傳遞對比 圖片來源：參考資料[1]
很多人認為帕金森病就是“手抖病”，這個看法并不準確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會出現手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個癥狀。
帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認為是老年人的正常現象（如動作緩慢、肢體抖動、行走不穩等），只有當多巴胺能神經元減少到一定程度時，才會出現比較典型的運動癥狀。典型的運動癥狀如下：
靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發癥狀，多始于一側上肢遠端，靜止時出現或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫。患者典型的主訴為：“我的一只手經常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了。”
肌強直：檢查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”。患者合并有肢體震顫時，可在均勻阻力中出現斷續停頓，如轉動齒輪，故稱“齒輪樣強直”。患者典型的主訴為“我的肢體發僵發硬。”在疾病的早期，有時肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側肢體，被動活動的患側肢體肌張力會增加。
運動遲緩：指動作變慢，始動困難，主動運動喪失。患者的運動幅度會減少，尤其是重復運動時。根據受累部位的不同運動遲緩可表現在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現流涎。夜間可出現翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力。
姿勢步態障礙：姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時常常會越走越快，不易止步，稱為慌張步態。患者典型的主訴為：“我經常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出現凍結現象，表現為行走時突然出現短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數秒鐘后才能再繼續前行或無法再次啟動。凍結現象常見于開始行走時（始動困難）、轉身、接近目標時，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉門。
圖3 帕金森病運動癥狀和非運動癥狀示意，圖片來源：參考資料[2]
除了黑質區域，帕金森病還可能影響其他大腦區域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區域與情感、記憶和認知功能密切相關，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會出現記憶障礙和認知功能下降的情況。
癥狀如此復雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。
帕金森病現有診斷和治療方法：耗時耗力耗人
判斷一個人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫師的臨床觀察、藥物反應和主觀量表，如UPDRS帕金森病統一評分量表和Hoehn & Yahr分級評分量表，對帕金森病進行診斷和療效評估。當具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運動減少、④姿勢反射消失中兩項以上癥狀時，會被診斷為帕金森。
當前臨床上使用的這些方法，雖然簡單易行，但存在較強的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫師的臨床經驗，并且無法消除不同臨床醫師對同一個病人不同判斷帶來的影響，不利于醫生對疾病的進展和病程進行判斷。
直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術和物理治療為主。
藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標準”。當左旋多巴進入腦內，被多巴胺能神經元攝取，然后轉化為多巴胺發揮作用。
當藥物治療不能達到滿意的效果以及出現手術適應癥時，應當考慮手術治療。神經核團毀損術和腦深部電刺激術（DBS）是兩種主要的手術治療手段。
神經核團毀損術即破壞腦內特定神經核團，從而控制患者癥狀，由于神經細胞沒有再生功能，所造成的腦神經核團毀損終身難以恢復，臨床使用逐漸減少。
DBS屬于國際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點，在腦內特定的神經核團和神經組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近的神經元或神經核團，調控靶點核團神經元，并對其功能產生一定影響，從而緩解疾病癥狀。
《新英格蘭醫學雜志》發表的國外研究發現：對于帕金森病人，病程超過4年，出現運動并發癥不超過3年的情況下，DBS的療效優于藥物治療。DBS具有安全、微創的特點，但和一般的外科手術不一樣，完成DBS植入手術并不是治療的結束，而是治療的開始。
圖4 X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]
圖5 兩組患者在基線、5、12和24個月時PDQ-39的匯總指數得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質量越好，圖片來源:參考資料[4]
除了以上提到的神經核團毀損術和腦深部電刺激術兩種植入性神經調控技術外，還有許多非植入性神經調控技術可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節律性聲音刺激、視覺提示、振動刺激。
圖6 激光視覺提示對PD患者跌倒頻率的影響，左側為未使用激光提示，右側為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]
這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業醫師制定和調整，需要耗費大量醫療資源和時間。
根據國際帕金森病和運動障礙協會統計，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國是全球帕金森病患者最多的國家之一，目前大約有300萬患者，預計到2030年患病人數將近500萬人，幾乎占到全球患者總數的一半。
但目前，神經專科醫生在國內外均相對缺乏，并且我國醫師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉之間擁有的衛生機構等級和數量相差較大，綜合醫院、專科醫院和中醫院大多分布在市級以上城市。尤其是在交通不便的郊區或農村地區，許多患有帕金森的人無法獲得延續性治療的機會。帕金森患者醫療和家庭照護面臨醫療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠程監管技術手段落后等重重困局。
利用人工智能，助力對抗帕金森病
面對治療帕金森病的重重困局， 有人說培養更多神經科醫生，平衡區域醫療資源就好了啊。
然而，培養一個臨床醫師是一個漫長而復雜的過程，需要經歷多個階段和環節。
發展并利用人工智能輔助診療技術，就成了打破困局的一種辦法。
隨著科技的發展和醫療水平的提高，對于疾病的理解和治療方法也在不斷進步。臨床醫學、生物工程、計算機、電子機械等多學科知識交叉融合與創新，使得人工智能技術在帕金森藥物的靶點快速精確定位以及潛在有效靶點尋找、DBS手術可視化與參數確定方面作出了貢獻。
傳統的藥物開發通常需要基于驅動疾病的特定靶點和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細胞特性，且不受帕金森病相關先前知識的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細胞有哪些共性，為后續的藥物發現提供基礎。
2022年發表在《Nature Communications》上的一項研究中，來自美國谷歌研究院等機構的科學家結合人工智能技術從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細胞特征，而這一發現能夠為藥物篩選提供基礎，加速新療法的開發。除此之外，人工智能技術還嘗試從腦脊液、體液、影像等數據中尋找出典型帕金森病的生物標志物。
2022年發表在《Nature Medicine》上的一項研究中，來自麻省理工學院的研究團隊開發了一個人工智能模型，僅通過讀取一個人的夜間呼吸特征就可以檢測出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統手段上無法獲得的臨床見解。
圖7 人工智能技發現帕金森病隱藏的疾病細胞特征，圖片來源：參考資料[6]
圖8 人工智能技術通過夜間呼吸信號檢測帕金森病，圖片來源：參考資料[7]
而移動互聯網技術的發展為帕金森病的治療和照護帶來了新的機遇，通過遠程醫療有可能為那些本沒有機會或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護機會，人工智能算法和可穿戴技術的發展使得對疾病的長期客觀量化監測成為可能。
目前，國內外可穿戴設備主要應用于運動追蹤和監控方面，可以對帕金森病患者的運動進行監測和記錄，并生成相應的數據報告，幫助醫生更好地診斷和治療帕金森病。在運動癥狀的評估上，它有效地避免了量表評估的主觀性，更準確、更加客觀和系統地判斷疾病的進程。甚至有的可穿戴設備還可以實現對帕金森病患者藥物劑量的精準輸送。
量化診療與智慧監護：對抗神經系統失調的新武器
目前，為對抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統失調疾病，我們正在發展智慧診療和監護技術，用量化診斷和智慧監測干預技術復刻專業醫師的診療經驗，提高疾病預警、診斷的準確性和個體化治療的針對性，提高遠程醫療監護能力。
中國科學院合肥物質科學研究院智能機械研究所針對帕金森病的量化診療和智慧監護開展了深入研究，團隊建立了針對神經退行性疾病的運動與認知障礙量化測評平臺，包括步態測試場地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件。
基于傳感檢測數據的機器學習建模，建立了帕金森病量化評估模型，研發了帕金森病運動與認知障礙量化測評系統及可穿戴監測干預設備，基本實現了震顫、步態障礙（含凍結步態）、認知反應障礙的量化評估與可穿戴監測管理以及凍結步態的無創神經調控干預。
可穿戴監測管理系統由可穿戴監測干預設備、客戶端應用程序、web端信息管理網站和云服務器組成，客戶端應用程序與可穿戴設備通過藍牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號以及下肢的慣性傳感信號和足底壓力分布信號，完成相應測試步驟，即可完成震顫、認知障礙、步態障礙等的檢測和量化分級，當后臺檢測出異常步態（如凍結步態、慌張步態等）時，客戶端應用程序立即控制激光視覺提示設備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導，調整步態到安全狀態。
圖9 運動與認知障礙量化測評平臺
圖10 研發的帕金森病可穿戴監測管理系統
成果目前在安徽中醫藥大學神研所附屬醫院、安醫大二附院等醫療機構試用，用戶反饋良好。目前的應用研究表明，通過可穿戴監測管理系統對帕金森病的運動、認知癥狀進行量化評估，幫助醫生和患者客觀了解病情現狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結步態發生，并可能顯著降低伴有凍結步態的PD患者發生跌倒的風險。
圖11 帕金森病可穿戴監測管理系統部分臨床試用
結語
“良醫者，常治無病之病，故無病；圣人者，常治無患之患，故無患。”世界人口老齡化趨勢大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會越來越多，人工智能可以檢測到細微的變化，輔助診斷，提供個性化治療，甚至發現從未發現的藥物或藥物新靶點、生物/數字標志物，而量化診療與智慧監護設備也有望彌補相應的醫療技術需求缺口，造福醫患。
也許今天的智能手表對于運動愛好者并不像前幾年那么搶眼，運動App也逐漸常態化，但對于患者來說，人工智能創新應用的春天才啟幕不久。
參考資料：
[1]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200409/content-1102133.html
[2]https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/9047002750.html
[3]https://fineartamerica.com/featured/parkinsons-brain-pacemaker-zephyr.html?product=framed-print
[4]Loher T J, Capelle H H, Kaelin-Lang A, et al. Deep brain stimulation for dystonia: outcome at long-term follow-up[J]. Journal Of Neurology, 2008, 255(6): 881-884
[5]S. Donovan,C. Lim,N. Diaz,N. Browner,P. Rose,L.R. Sudarsky,D. Tarsy,S. Fahn,D.K. Simon. Laserlight cues for gait freezing in Parkinson’s disease: An open-label study[J]. Parkinsonism and Related Disorders, 2010, 17(4).
[6]Lauren Schiff et al., Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts[J]. Nature Communications, 2022, Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28423-4
[7]Yang Y, Yuan Y, Zhang G, Wang H. Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson's disease using nocturnal breathing signals[J]. Nature Medicine, 2022, 28(10): 2207-2215. doi: 10.1038/s41591-022-01932-x.
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